流行病学

Abstract

流行病学最初起源于传染病的研究与预防。在经历了漫长的发展与积累后，Snow对霍乱的开创性研究标志着流行病学第一次范式的建立。20 世纪中叶，人类社会发生了疾病谱的流行病学转换，非传染类慢性疾病成为威胁人类生命安全的主要疾病，传统流行病学也因此陷入危机。Richard Doll和 Austin Bradford Hill 对于吸烟与肺癌关系的研究促进了范式革命的进行，进而确立了流行病学新的范式。本项目将基于范式变革的视角梳理了流行病学发展的脉络，讨论了现代流行病学的特点、核心研究方法、现实应用及发展趋势，并在此基础上提出对于流行病学发展内在规律的思考。

John Snow

流行病学与范畴论的联系

范畴论

范畴论中认为，任何事物可以抽象为一个“对象”，可以将流行病学在不同时期研究的范式结构作为研究对象，每个对象之间，也就是每一次范式革命之间并不是孤立的，而是拥有许许多多的“联系”的,但是这种联系就是不同次的科学革命之间的“态射”，我将在本项目中尝试寻找流行病学每次科学革命之间的态射。同时将每次科学革命的态射视为另一种对象，寻找态射之间的态射。使用流行病学不同次的科学革命作为对象以及不同次科学革命之间的态射作为一个大的范畴来重新进行流行病学发展过程的梳理。

Function

Background

2019 年末爆发的新型冠状病毒疫情对人类的生命安全及生产生活造成了极大的威胁，在遏制疫情扩散的过程中，流行病学发挥了至关重要的作用。而流行病学自诞生以来已有百余年的历史，在此期间历经数次变革，最终呈现出当今的研究模式。在此背景下，本项目将从发展历程、范式变革、现实应用和发展趋势四个角度对流行病学进行研究。

流行病学的缘起和发展（第一次范式时期）

任何一门学科的出现，都有其历史发展的需要与必然，流行病学当然也不例外。流行病学是人们在不断同疾病（最早是传染病）的斗争中发展起来的。然而从开始出现流行病学的“雏形”到流行病学范式的真正建立却经历了相当长的时间。 公元前四世纪，古希腊著名医师Hippocrates的著作Air, water, and place是全世界最早关于自然环境与健康和疾病关系的系统表述，他在书中已使用流行(epidemic)一词来表示疾病的流行。在隋朝，为应对麻风，政府专门设有“疠人坊”对麻风病人进行专门的隔离 。15世纪中叶，意大利规定外来船舶需在海港停留40天以上检疫，这也是最原始的海港检疫法规 。

在随后的一段时间内，传染病的发生愈发普遍，对人们的生产生活带来严重的威胁，人们对传染病的重视也愈发强烈。这一时期，不同地域、不同领域的人们都有对流行病学进行研究，并尝试提出自己的见解，建立自己的理论。例如16世纪中叶，一位名叫Girolamo Fracastor的意大利医生提出：引起这些疾病的是一些微小的、看不见的有生命的粒子，它们可以通过空气传播，自身繁殖，或被火摧毁 。在中国，明代吴又可在《温疫论》中认为“疫病”是感染杂气所致，首次提出杂气是有别于六淫而具有强烈传染性的、流行时间捉摸不定的外感病邪；强调杂气发病类型为“伏而后发”，即杂气为病具有一定的潜伏期，并据此创立了“瘟疫学说” 。可以看出，这一时期，人们对流行病的研究呈现零星散发的特点，不同理论之间的主观差异十分显著。

18世纪后期，一系列堪称现代流行病学典范工作的出现使得流行病学的理论与研究方法得到不断积累与发展，科学的研究体系也在逐步形成，这些都为流行病学范式的建立打下了坚实的基础。这些工作中最具代表性的是英国医师Budd在1837年对他家乡发生伤寒的研究：他通过深入现场做细致的人群调查，明确提出“伤寒是由特殊的毒物在人体内繁殖而引起”、“毒物随粪便排出”、“通过消毒隔离措施可有效控制”等一系列论断与干预措施 。

而被称为“现代流行病学之父”的Snow对1854年伦敦宽街霍乱的开创性研究，标志着流行病学范式真正确立。Snow用地图标点法研究伦敦的霍乱病例分布，通过对比分析论证了霍乱流行与水井的关系，首次提出“霍乱是经水传播”的论断 。在1850年，伦敦成立了世界上首个流行病学学会，这标志着以Snow范式为主导的科学共同体的形成。流行病分布的因素论、流行病传染与流行的三大环节两大因素成为这一时期流行病学的主要理论，以病例对照研究为主的观察法和以临床实验和现场实验为主的实验法成为主要研究方法。19世纪末期，Galton创立了相关系数，Karl Pearson提出了卡方分布，Chapin明确了二代发病率，这些一系列的数学方法的引入大大丰富了传染病学的研究方法。

19世纪60年代，微生物学的快速发展从根本上加速了传染病的研究，使得寻找传染病真正的病原成为可能。自此，关于传染病的研究迅速转移到研究传染病的病原细菌上去。其中德国微生物学家Robert Koch在其中做出了典范性的工作。他首先论证了炭疽杆菌是炭疽病的病原苗，接着又发现结核病和霍乱的病原细菌。据此，Koch规定了鉴定病原细菌的方法和步骤，提出了著名的Koch法则：

• （1）每位患者体内都可以通过纯培养技术分离到疾病病原体；
• （2）其他疾病患者中没有发现疾病病原体；
• （3）疾病病原体能在实验动物中引发同样疾病；
• （4）被实验感染的动物中也能分离到疾病病原体 。

Koch法则以其普适性、易操作性和预测的准确性一举成为科学家们研究病原体与疾病之间联系时遵循的不二法则。以Koch法则为主导，人们对传染病的研究和控制取得了重大进步，也成为这一段时期传统流行病学研究的高潮。

流行病学第一次范式革命与范畴论

在流行病学的发展历史之中，不同地域、不同领域的人都尝试使用某些方法来建立自己的理论，但是他们所摸索出来的方法并不能广泛的传播，如果在当时能够有超链接这样的东西就能够将他们的理论进行广泛传播，就能够加速学科的发展。于是量子作为传播之中的最小的单元，能够将不同的人总结的理论联系起来，传播就得到了加速。

借用杨濠旗同学在他的结题作业所写的传播学的概念，可以对流行病学第一次范式建立与范畴论的关系有一些借鉴意义。传播学产生了三大主流范式分别是经验主义范式、技术主义范式和人文主义范式，可能在流行病学的开端时使用了经验主义范式。

我们可以将不同的时期的每位医生构成一个范畴，在第一次范式革命时期提出的理论的集体作为另外一个范畴，每个个体的医生包括John Snow，Koch，Girolamo Fracastoro等医生到各自提出的理论作为一个函子映射过去。每一位医生提出的理论的区别也就是函子的函子。提出理论的方法的区别也就是函子之间的态射被称为自然变换。

微生物学的快速发展从根本上加速了传染病的研究，Koch规定了鉴定病原细菌的方法和步骤，提出了著名的Koch法则，而他提出的Koch法则实质上是一个可表函子，穿透了在传染病在人群之中传播的表象特征，解释了由于微生物学决定的传染病来源。在他提出Koch法则的过程中，微生物学的发展促进了流行病学的发展，这是跨越学科的认知产生的作用，可以使用范畴论之中的一个从微生物学指向流行病学的箭头来表示产生的影响。这个函子跨越了不同学科，渗透了从微生物学到流行病学的限制。

范畴论中的三个重要概念

范式革命时期

20世纪中叶，人类社会发生了疾病谱的流行病学转换（epidemiological transition），其特点是传染病的发生率和患病死亡率明显下降，而非传染类慢性病（比如恶性肿瘤和心脑血管疾病）相应的发生率和患病死亡率明显上升，逐渐成为了威胁人类健康和生命安全的主要疾病。导致这一变化的原因有很多，主要包括人均寿命的增加、生活方式的转变和严重的环境污染等。

然而，科学家在尝试利用Koch法则解决如何研究慢性病和致病因素之间的关系时却遇到了极大的困难，主要原因是慢性病具有多种病因、病因和疾病之间并非是一一对应的关系，因此利用研究传统传染病的手段--一般仅由单一病原体导致发病并且病原体和疾病之间有一一对应关系，也即Koch法则，对于慢性病的研究是无能为力的。从而，这一问题成为了传统流行病学范式遇到的危机。在这一时期，不同研究者对于这一挑战抱有不同的态度。比如前苏联学者把流行病学严格视作“只是研究传染病流行规律的科学” , 流行病学的相关理论及它所能指导的实践范围只局限在传染病内，从而回避了这一冲击。 与之相对应的是英国医生Doll和Hill对于吸烟和肺癌关系的研究。在20世纪40年代，香烟在人类社会中普遍流传已达60余年，人们发现很多国家肺癌的发生率和患病死亡率都有不同程度上的增长。学者认为这与吸烟、空气污染和某些职业因素相关。Doll和Hill正基于以上想法，在1948-1952年间开展了以回顾性研究方法为主要方法的关于吸烟和肺癌关系的研究。他们选择肺癌和胃癌、肠癌等病人进行对照，并就是否吸烟、烟龄、吸烟频率、烟的种类、社会阶层等一系列指标进行调查，再通过统计学检验方法检验两者间统计学差别的显著性，得出了吸烟者比不吸烟者更易患肺癌，而且吸烟越频繁、吸入肺部越深，患肺癌的危险性越大的结论 。这一研究回答了慢性病和某些致病因素之间的关系是可以通过某些方法被系统性研究的，从而开启了流行病学研究的新范式。

与此同时，1948年起美国国立心脏、肺和血液研究所 (NHLBI) 也在美国Framingham小镇启动了Framingham 心脏研究 (FHS)，旨在研究造成心血管病的相关因素 ，这两项研究可以被认为是现代流行病学新时期的发端。基于此笔者认为，第一种范式（下文简称为Snow范式）和第二种范式（下文简称为Doll-Hill范式）的区别在于：Snow范式以单一病原体诱发疾病作为理论基础，因此无论是前期应用统计学方法得到基于实践总结性的病原体传播规律，还是后期Koch代表的微生物学从根本上加速传染病学的发展，都是基于这样的理论基础指导传染病学的研究。但是在Doll-Hill范式中，由于致病原因的多样性和病情发展的高度复杂性，对某种特定病原体的描述已不再有意义，研究目标已经从描述病原体传播和致病过程转向研究某些特定因素和病情发展之间的相关关系。因此，虽然研究方法都称为“统计学方法”，但两种范式对应的研究目的、研究结论、关注的统计量和具体研究手段截然不同，我们可以认为是发生了范式革命。

现代流行病学方法和特点（第二次范式时期）

{{#ev:youtube|https://www.youtube.com/watch?v=kDgniYxjNLw%7C%7C%7C%7C%7Cstart=0&end=103}} 在新范式时期，流行病学的研究范围从与微生物学密切相关的传染病转向对慢性疾病的研究，其研究方法也从微生物学和较为基础的统计学方法转变为以更加成熟的统计学方法为主、同时参考其他多学科的理论的研究方法。随着人们从不同的角度对流行病学新理论体系的完善，现代流行病学的定义也发生了变化。例如，乔树民在《中国医学百科全书•流行病学》中定义流行病学是“主要运用现场观察和现场实验的方法，研究人群中疾病和健康的动态分布及其影响因素，借以探索病因和流行规律，拟定并评价防治疾病、增进健康的对策和措施的科学”。这一切都表现了新范式的特性。

在研究方法上，新范式也取得了巨大突破。1951年Jerome Cornfield提出了相对危险度和比值比的概念与计算方法，并通过数学论证，证明了相对风险在消除潜在混杂因素方面的巨大作用，这为推断肺癌与吸烟之间的因果关系提供了基础。遗憾的是，由于肺癌和其他病因的关联表现出较高的相对风险，这一理论并不能推广到更大范围的病因研究中。

此外在1959年，Mantel和Haenszel在解决肿瘤回顾性研究中的混杂问题过程中提出了分层分析法，这是一种统计学的研究方法，同时也成为迄今为止被引用次数最多的流行病学研究方法。60年代，Miettinen等发展了配比、偏倚、混杂及效应修饰等概念与研究技术，这些都是现今流行病学中至为重要的研究手段。

许多之前研究中已初具雏形的研究方法也随着范式的转变逐渐为人们所重视。继Snow对霍乱爆发的研究之后，当地官员Whitehead分别统计出当地发病和未发病人群中饮水的比例，从人群角度出发来探讨病因。这一研究可以说是具备了病例对照研究设计的初步要素，但是这种研究方法在当时并不为人重视。直到二战后，Doll和Hill的研究才极大推动了病例对照研究的发展。此后，对高血压、冠心病等慢性疾病的研究也相继出现，方法自身也得到了完善：无论是在病例或者对照人群的选择，配对技术的应用还是对各种偏倚认识等方面都有了长足的发展 。

另一个例子是队列研究的发展。队列研究主要通过研究一组不同暴露经历的人的发病情况，阐明疾病与病因之间的联系。这一方法也源于Snow对霍乱的研究，同样也经受了迟滞的发展阶段。但随着疾病模式的变化，队列研究方法得到了迅速发展和广泛应用，逐渐被接受为一种重要的研究技术。Medline检索发现：以“corhort-studies”标准叙词扩展检索，1966年有关文献为1346篇，1976年为4220篇，1986年为9879篇，1996年为25012篇，相关文献数量几乎每十年翻一番 。

以"corhort-studies"标准叙词扩展检索数量图

我由此认为：作为新范式必不可少的组成部分，许多统计学研究方法其实并不是突然产生，而是在前范式时期就已经存在，但当时将关注点放在传染病、微生物等方面的研究者们忽视了这些统计学方法的应用。直到出现之前的范式无法解决的危机时，这些研究方法作为可以解决更多问题的新范式逐渐为研究者所重视并不断得到完善，最终被广泛接受。而这些方法上的创新和研究成就反过来也构成了现代流行病学方法的基本框架，极大地丰富了流行病学的方法学体系，促进了现代流行病学的发展。

此外，现代范式还表现出了大量的对其他学科的借鉴与学科交叉。举例而言，德国-瑞士病理学家Max Askanazy等人成立了国际地理病理学学会，系统地研究不同地区人群中癌症和其他非传染性疾病的地理病理学，但是癌症的发病模式无法用传染病流行的方法进行适当的研究。第二次世界大战后，随着Richard Doll和其他流行病学家加入这一领域，地理病理学最终与流行病学相结合，形成了今天的流行病学领域中的一个重要分支。再举一例，20世纪后期，随着生物医学的发展，血液、其他生物标本和环境中的一些分子标记物被确定为某种疾病发展或风险的预测因子。流行病学也被应用于检查这些在分子水平上分析的生物标志物与疾病之间的关系，形成被广泛地称为“分子流行病学”的这一交叉学科。

偏序结构下的现代流行病学

偏序集合在数学中指的是具备了某种偏序关系的集合。偏序集合将对于集合的元素进行排序、顺序或者排列等直觉概念抽象化。在抽象化排序观念后形成的具有偏序结构的拓扑空间，这种空间也叫做偏序空间。 给定偏序集合S，“≤”是S上的二元关系，若“≤”满足：

1. 自反关系|自反性：∀a∈S，有a≤a；
2. 反对称关系|反对称性：∀a，b∈S，a≤b且b≤a，则a=b；
3. 传递关系|传递性：∀a，b，c∈S，a≤b且b≤c，则a≤c；

在现代流行病学调查过程之中，在某一地区流行病爆发之后，当地医疗保障机构将徐迅速进行流行病学研究调查来实现对于流行病传染的控制，如何针对现场的流行病爆发情况进行迅速较为准确和高效的流行病学现场调研，对于控制和预测未来流行病的发展有着很大的作用。在流行病学这么多年来的发展过程之中，各地医护人员和卫生防控机构（除了当地公共卫生监控系统，还包括当地公安，教育机构等）在实践之中找到了较为高效的调查方式，并且根据经验和直觉，将流行病学现场调研的开展顺序进行了一定的排序。我将使用偏序结构的方法，对于他们靠直觉和经验总结出来的调查步骤和方法进行抽象，形成一个具有偏序结构的完整的拓扑空间。从而能够更好的将相应的调查方法进行推广。 流行病学的现场调查步骤：

• 1.组织准备：准备流行病学调查所需要的防控物品和进行疾病监测所需要的相关器材。
• 2.核实诊断：收集流行病个体的样本，将相应的相应的样本送到相应的机构进行检测。通过统计得到相应的传播曲线。
• 3.确定爆发或流行的存在：通过系统的研究之后，确定是否是进行传播的，举个例子：在新冠疫情爆发初期，钟南山院士团队在进行详细的研究之后做出了可以“人传人”的论断。
• 4.建立病例定义：确定一般拥有什么样特征对象可以被定义为该流行病病例，或者使用什么样高效的检测方式可以确定病例的定义。比如在新冠之中：我们确定了使用核酸检测的阴性或者阳性结果来定义新冠病例。
• 5.寻找流行病控制方案：确定使用什么样的医疗手段来进行流行病的控制和治愈。
• 6.评估当前流行病发展情况：确定流行病是否得到了相应的抑制，是否需要转换控制治疗方法。

以上六个阶段是医护人员和流行病学家通过经验总结出来的流行病的控制方案，六个阶段的顺序是通过直觉和经验确定的。将六个阶段作为现代流行病学调查研究的偏序集合之中的元素，定义<为集合之中的偏序关系，<指的是六个阶段的先后顺序，像“组织准备”等的集合之中的元素是满足反自反性的。我们并没有必要将这六个步骤中的某一个重复进行两遍，重复进行将会导致在流行病现场调查中收集到的信息的不对称，因为在大范围的信息收集过程中，会存在不对等。同时对于严格偏序集中的禁止对称性，即∀a，b∈S，a＜b ⇒ b≮a，我们认为在进行流行病学现场调查的过程之中：某一阶段如果必须要在某一个阶段之后进行，为什么推不出后面的阶段≮前一阶段，主要是因为在流行病学调研的过程之中，两个不同的阶段其实是可以并行的，从而到达加快调查和控制流行病的目的。对于严格偏序(反自反偏序)之中的传递性对应的是这六个步骤之中的每一个步骤都有相应的先后顺序。

现代流行病学中的命名空间

流行病学的现实应用

{{#ev:youtube|https://www.youtube.com/watch?v=SYMjjNCDhLk%7C%7C%7C%7C%7Cstart=0&end=103}} 流行病学在公共卫生事件的处理上有着巨大的指导意义。以我国为例，从1979年至今，我们已开展了五次结核病流行病学抽样调查，逐步建立了不同层级的结核病防治机构，并制定了符合中国国情的结核病防治工作策略。具体操作是：利用多阶段分层整群等比例随机抽样方法对流行病学抽样调查点15岁及以上应检人口进行胸部X线摄片检查, 对所有应查痰对象进行痰涂片和痰培养检查等。在流行病学研究方法的助力下，我国的结核病发病率逐年下降，例如在2011年我国结核病发病率递减率高于全球2个百分点。。此外，在2003年发生的严重急性呼吸综合征（SARS）和2019年至今的新型冠状病毒性肺炎的防控与治疗过程中，医护人员通过绘制病例流行病曲线等手段，对发病率、感染率、死亡率进行了较为准确的预测，同时分析了相应的流行病特征，为治疗方案的决策提供了有价值的参考信息。

此外，流行病学与管理学和社会学交叉形成的管理流行病学也在现实生活中为人类社会及时有效地应对群体性卫生突发事件提供了有力的理论支撑。例如在新冠肺炎疫情之中，管理流行病学家及时收集和掌握卫生信息，为武汉封城和各地的重大突发公共卫生一级响应机制启动等决策的做出提供了重要理论支撑。相关数据分析表明：武汉的封城措施可以使得病毒蔓延到其他城市的时间延后2.91天，并且各大城市在实施一级卫生响应机制后将会减少确诊病例33.3%（在95%置信区间意义下）。

流行病学的未来挑战与展望

{{#ev:youtube|https://www.youtube.com/watch?v=r4BfiSEila0%7C%7C%7C%7C%7Cstart=0&end=103}} 未来的流行病学方法研究主要可以从以下几个方向进行突破。

• (1)向微观方向发展：生物医药技术已逐渐地从寻找规律、进行治疗转为从分子角度入手、探寻分子相互作用机制，进行分子诊断。流行病学也将会顺应这一发展的趋势，结合分子生物技术和蛋白质组、代谢组学等各种组学，向更加微观的角度进行理论研究，从而达到对治疗药物进行理论分析的目的。同时随着当代基因技术的发展，流行病学也将会结合基因与基因之间的交互作用、环境与基因之间的交互作用、基因与疾病之间的相互的影响，试图从基因的角度，选取合适的样本进行统计分析，进行合理数据处理，达到应用于临床诊断的目的。
• (2)向宏观的方向发展：流行病学还将结合社会管理学，社会心理学，社会经济学等，尝试使用大样本统计等方法进行研究。这些方法的应用，将会帮助流行病学从一个更为宏观的角度以整体眼光来审视疾病群体，达到群体性诊疗的目的。
• (3)向伦理规范方向发展：在未来的流行病学研究之中，伦理将会成为巨大的挑战。目前流行病学的研究还以大样本观察为主，通过实验和观测样本的反应状况来推测某些治疗方法的有效程度，这一类研究的伦理问题已经得到了较好的解决。但正如上文所说，流行病学未来将向基因领域发展，越来越多的基因检测活动将被纳入流行病学研究的范畴，这或将进入医学伦理未涉及的区域。比如遗传信息在大范围采集的过程中一旦泄露，将会对被采集者的个人和家庭造成巨大的影响，而对于这类研究的伦理问题，人们尚没有找到良好的解决办法。为此，流行病学的研究中应加入与伦理学相关的部分。
• (4)向与现代科学技术结合方向发展：在信息技术与生物技术相互结合迅速发展的时代背景下，可以预见的是，信息技术和计算科学的发展将使得流行病学在进行宏观和微观两方面的研究时更加准确迅速。例如，统计样本在全球的共享和大数据对于不同流行病的分析也将会促进流行病学疾病记录、治疗系统监测等的发展。计算机也将应用在分子建模领域，帮助促进分子流行病学在Northern杂交和PCR技术等方面的发展，为其提供有力的数据支撑和技术保障。基因统计分析方面，信息技术也会帮助流行病学通过非线性相关统计等算法来进行基因序列相似性分析实现更精确的对于流行病的预测。

References

流行病学研究1

流行病学研究2

流行病学缘起